Amianto
Amianto induz apoptose regulada pela mitocôndria [15]
Existem duas vias que permitem a indução da apoptose celular, a via extrínseca que se relaciona com a morte de um receptor e a via intrínseca que é mediada pela mitocôndria.
O amianto diretamente, quer indiretamente pela produção de ROS e pela indução de danos no DNA permite a ativação da via intrínseca da morte celular. Isto ocorre pelo aumento da permeabilidade da membrana externa da mitocôndria, pela redução do potencial da membrana mitocondrial ou pela libertação de proteínas apoptóticas como o citocromo c.
A Bcl-2, da família das proteínas celulares do linfoma B é agrupada em quatro classes de acordo com a estrutura e função pro-apoptótica ou antiapoptótica. Esta proteína é fundamental no processo de permeabilização da membrana da mitocôndria, processo esse que envolve quatro etapas onde primeiramente ocorre a inativação de factores antiapoptoticos, permitindo a ação de ativadores de agentes proapoptoticos como o Bax (Bcl-2 associado à proteína X) e o Bak (antagonista killer homólogo à Bcl-2). A ativação do Bax e do Bak permite a permeabilização da membrana externa da mitocôndria e consequentemente a libertação de moléculas apoptóticas e a ativação de caspases.
Outra forma de indução de apoptose ocorre após o aumento da diferença de potencial da membrana da mitocôndria que causa um aumento da libertação de citocromo c da mitocôndria para o citosol, provocado a ativação da caspase 9 e 3.
O ROS mitocondrial medeia a indução de apoptose pelo amianto porque em células com pouco DNA mitocondrial e com pouca capacidade para produzir ROS observou-se um bloqueio da indução da apoptose pelo amianto.
Reticulo endoplasmático e mitocôndria [15]
A mitofusina 2 é uma proteína localizada na membrana associada à mitocôndria (MAMs) ligando fisicamente a mitocôndria ao retículo endoplasmático, permitindo desta forma o transporte do cálcio deste organelo para a mitocôndria. Um acumulo de proteínas desdobradas no retículo endoplasmático, devido ao stress químico e estrutural, nomeadamente devido ao amianto, leva ao aumento de proteínas de resposta ao desdobramento (UPR), como a cinase 1 α que requer inositol (IRE-1 α)/ proteína de ligação à box-1 (XBP1), o factor 6 de ativação da transcrição e a proteína quinase do RNA/ factor 2a de iniciação eucariótica. Estas UPR provocam sobrevivência da célula mas também podem, quando existe um elevado stress no retículo endoplasmático, provocar apoptose.
A proteína quinase B (Akt) atenua a apoptose pela fosforilação dos recetores inositol-1,4,5-trifosfato, que são receptores que medeiam a libertação do cálcio, logo vai ocorrer uma atenuação da libertação do cálcio do retículo endoplasmático, evitando o excesso de cálcio na mitocôndria e consequentemente a apoptose intrínseca. O Bax e ou o Bak atuam tanto na mitocôndria como no RE e conseguem modular os níveis de cálcio do RE e consequentemente a apoptose intrínseca.
Um organelo muito importante na regulação da apoptose intrínseca é o retículo endoplasmático, sendo essencial na síntese e transporte de proteínas e na manutenção da homeostasia do cálcio. Este último é um relevante desencadiador proapoptotico após alteração da permeabilidade membranar e apoptose intrínseca.
Figura 9 - Esquema da indução da apotose intrínseca pelo amianto. Retirado de [15]
Figura 10 - Interligação entre o retículo endoplasmático e a mitocôndria e as suas funções na indução da apoptose. Retirado de [15]