Amianto
Papel da OGG1/ACO2 mitocondrial [15]
O stress oxidativo provocado pelo amianto causa vários tipos de danos no DNA mas o mais abundante é a lesão na 8-hidroxiguanina que leva a uma mutação nas células em replicação, sendo que estas mutações estão implicadas no envelhecimento e desenvolvimento de cancro.
O primeiro passo para a reparação envolve o reconhecimento e remoção da 8-hidroxiguanina mutada pela DNA glicosilase, presente na proteína oxoguanina glicosilada 1 mitocondrial humana (OGG1). Desta forma, quando ocorrem mutações genéticas ou polimorfismo no gene OGG1 observa-se um maior risco de neoplasias, e leucemias. A OGG1 é composta por duas isoformas a α-OGG1 e a β-OGG1, e a primeira previne a indução da ativação da caspase 9 e da apoptose intrínseca pelos oxidantes (amianto e H2O2). A OGG1 mantém os níveis da aconitase mitocondrial (ACO2), enzima essencial para a formação do ácido tricarboxílico cíclico (TCA), e como é uma proteína constituída por ferro e enxofre, é facilmente inativada por oxidação libertando ferro deste centro (4Fe-4S)2+, funcionando como um sensor redox mitocondrial.
Existem duas hipóteses de como a interação entre a h-OGG1 mitocondrial e a ACO2 conseguem produzir um efeito protetor contra a apoptose AEC induzida pelo amianto.
A primeira indica a hipótese de que a OGG1 mitocondrial humana previne a oxidação ACO2. Contudo, em condições de stress oxidativo como após exposição ao amianto ou ao H2O2, ocorre dano no DNA mitocondrial o que provoca a ligação da α-OGG1 ao DNA mitocondrial. Esta ligação provoca a saída do ACO2 do TCA cíclico para conservar energia para a reparação do DNA, e
apesar e em condições normais o isómero β-OGG1 poder prevenir a oxidação do ACO2, em locais de stress em que se excede as defesas antioxidantes e a capacidade de reparação do DNA da célula, observa-se uma oxidação do ACO2 e consequente degradação pela protéase Lon mitocondrial, libertando ferro com capacidade reativa levando a uma disfunção mitocondrial irreversível, e apoptose intrínseca.
A segunda hipótese indica que um aumento da expressão do OGG1 mitocondrial humana ou da ACO2 pode preservar os níveis de DNA mitocondrial necessários para prevenir a ativação da apoptose intrínseca.
Figura 12 - Modelo hipotético da oxoguanina glicosilada 1 mitocondrial humana e da aconitase mitocondrial e as suas interações promovendo vida ou morde celular. Retirado de [15].