Amianto
O papel do p53 na toxicidade pulmonar do amianto [15]
O p53 é considerado um guardião do genoma que de acordo com o sinal que obtém, desencadeia a respectiva resposta, que pode ser paragem do ciclo celular, diferenciação, apoptose, senescência, e a antiangiogenese. Após uma exposição do DNA a agentes que lhe causam dano, a resposta do p53 será prevenir o acumulo de mutações, levando a uma supressão tumoral.
A presença de ROS, originada após exposição ao amianto, ativa a expressão do p53, mas a estabilização provocada pelo p53 pode promover a geração de ROS, muitas vezes através de efeitos na mitocôndria. Uma expressão alterada de p53 é implicada na fisiologia da fibrose pulmonar, incluindo nas neoplasias associadas ao amianto, como o cancro dos brônquios. O amianto ativa a expressão do p53 e do p21 nas células epiteliais dos pulmões resultando numa paragem do ciclo celular, este aumento dos níveis de p53 são detetados nos cancros do pulmão em pacientes com asbestose e as mutações pontuais no p53 estão presentes no epitélio pulmonar de fumadores e indivíduos expostos a amianto.
A regulação da apoptose inclui o p53, a transcrição dependente do p53 e mecanismos independentes da transcrição. O p53 consegue induzir apoptose pelo aumento do expressão genética de estímulos pro-apoptóticos como o BAX, NOXA e PUMA e consequentemente pela inibição da expressão de agentes antiapoptoticos como os membros da família Bcl-2. O p53 ao interagir com uma proteína anti-apoptótica Bcl-XL no citoplasma, promove a apoptose por aumentar a permeabilização da membrana externa da mitocôndria e consequentemente aumentando o Bax/Bak no citoplasma.
A falta de p53 origina uma depleção de DNA mitocondrial, alteração da função mitocondrial e um aumento da produção de H2O2.
A seguinte imagem demonstra um modelo hipotético destacando as principais vias ativadas pelo amianto e que são dependentes do p53, originando uma apoptose intrínseca.
Figura 11 - O papel do p53 na indução da apoptose pelo amianto. Retirado de [15].